诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

脚踏三尺讲台四十余年，勇斗癌症坚守育人初心——陈光教授的交大故事******

　　作者：西南交通大学 余小英

　　有人归纳过陈光教授在不同场合说过的话：

　　---“把学习作为一种生活方式”。（来自教务处教师个人主页）。

　　---“一天三件事，上课、喝茶、写博客”。（来自个人博客）

　　---“什么是学习？学习就是将校园内的时光、知识、信息、设备、与教师互动、与社会互动的各种资源和条件转化为自身能力和素质的过程”。（来自个人博客）

　　---“寓传道于授业之中，重育人在教书之时”。（来自媒体对陈光的采访）

　　---“只要用心去做，总能做成一件事；只要用生命去做，就一定能把事情做好”！（手术后18天在讲台上说的话）

　　--- 我们需要把“科学问题”“哲学思维”“人文情怀”“创新能力”“生命价值”和“社会意义”统一起来。（来自演讲）

　　---“没有人不知道生命的可贵，因为生命对任何人都只施舍一次。我是非常幸运的，因为我有机会认真思索和感悟生命。珍惜生命的价值，就是让生命之光，照亮学生，贡献社会，造福人民”。（接受记者采访）

　　--- “对于社会科学而言，没有合理的观察与适当的体验几乎谈不上从事什么研究工作”。（来自个人博客）

　　--- “沟通是一门如诗的艺术”。（来自个人博客）

　　在交大，陈光教授是一个有故事的人。

　　1978年10月，17岁的陈光教授成为恢复高考后第二届入学西南交通大学的学生，也就是人们常说的独具历史特色的七七、七八级大学生。1982年毕业留校，至今已经在交大度过44个春夏秋冬。

　　在交大的岁月里，陈光教授也从“霍英东青年教师奖”“教育部优秀青年教师奖”的获得者，成为如今的二级教授、四川省教学名师、全国师德标兵、国务院政府特殊津贴专家等。最近，陈光还新担任了中国老教授协会理事、四川省老教授协会副会长的职务，完成了从“青年”到“老年”的华丽转身。

　　岁月不舍书山路，归来依然是少年。今天，已过花甲之年的陈光教授依然勤奋耕耘在教学、科研和社会服务的第一线。

　　2020年12月17日学校新闻页面有一则相关报导：

　　“由西南交通大学公共管理学院陈光教授领衔完成的研究报告《全面创新改革试验区建设与高校职务科技成果混合所有制改革实践研究》，获教育部第八届高等学校科学研究优秀成果奖（人文社会科学）二等奖，也是我校首次在教育部高等学校科学研究优秀成果奖（人文社会科学）评选中获得二等奖。

　　我校是高校职务科技成果权属改革的发源地，被中央电视台喻为职务科技成果权属改革的“小岗村”，职务成果权属改革是四川省作为全创示范区的一项重要改革经验。陈光教授研究团队近年来长期跟踪四川省全面创新改革试验区建设与职务科技成果权属改革，形成系列论文成果十余篇、重要研究项目5项、省部级领导批示2项、其他省部级奖项2项，为职务科技成果混合所有制改革在四川和全国的推广做出了学术贡献”。

　　学术带头人的成功都是团队合作的结果。与交大事业发展同行，在实践中发现科学问题，基于现实需求的行动研究、交叉研究和政策研究，是陈光教授团队科研工作的三个特点。据悉，同样是职务科技成果权属改革研究主题，陈光教授团队新完成的《高校职务科技成果权属改革：理论与实践》专著，也即将由科学出版社出版。

　　在业内，“陈光教授团队”几个字慢慢成为一个特定的“学术IP”。多年前，《科学时报》曾经以《行业高校开出的一朵科研奇葩——记西南交通大学软科学研究团队》为题报导过陈光教授团队的学术工作。

　　2020年初疫情袭来，2月6日，远在美国探亲的陈光教授向政府提交《紧急做好应对新冠疫情工作的若干建议》，省长在看到建议后，立即打电话给相关部门，要求组织专业力量，研判疫情走势，做好全面、分类、精准和科学的防控部署和准备。

　　除了应急状态，近年来在西南交通大学“十四五”规划文本修订、中央办公厅文稿报送、四川省委省政府决策咨询、成都市重大行政决策、乡村振兴发展等不同场合，人们都能看到陈光教授团队研究的工作痕迹和智力贡献。团队中的陈光教授、戴宾教授等多人先后获得四川省和金牛区“有突出贡献的优秀专家”的称号。

　　功夫不负有心人，坚持努力终有果。不知道从何时开始，人们发现，凡是有国家、省市重大政策出台、重大事项出现，凡是有轨道交通、川藏铁路、城市建设、教育改革重要进展之时，往往都会有“陈光教授团队”代表学校的智库发声。

　　2021年7月26日在《中国教育报》报导的《西南交通大学服务区域发展纪实》中，对陈光教授服务地方发展一周的日程做过一个描述：

　　陈光的日程表排得满满当当：赴成都市政研室参与研讨《推进科技创新中心建设支撑构建高质量发展现代产业体系》的政策文件；参加金牛区专场电视直播节目，解读“幸福美好生活十大工程”；担任成华区青年干部公开遴选结构化考试面试考官……

　　在学生眼里，“陈光教授本身就是一本书，就是一个活动的讲台”。对学生来说，陈光教授不仅是严师，也是朋友。几年前，一位女学生因多次考研失败，心理压力很大，精神几乎到了崩溃的边缘。后来，陈光教授与她多次诚恳交谈后，她找到了属于自己的人生道路。多年后，已经走上工作岗位的她回忆说：“在陈老师那里，我学到的不仅是知识，更重要的是对人生价值的重新认识。”

图1 陈光教授和学生在一起

　　在陈光教授看来，教育的本质不仅仅是文化知识的传授，更是健康人格的塑造，即使在罹患癌症的艰难时刻，陈光教授都表现出一个教师和诗人特有的精神价值。下面是他写下的一首诗：

惊梦

惊梦床头风瑟瑟，三十六年云雾中。

无端落叶花伴泪，奈何晴天雁无踪。

沧海轮回悲歌月，青山依旧笑东风。

征帆总在船泊处，登高莫嫌不名峰。

　　集数十年潜心教育的经历，陈光教授提炼出“教育五字经”，阐释他心目中大学教师的“画像”。《光明日报》曾作过详细报导：

　　教育是人类自我塑造、不断进步与发展的动力所在。集数十年从教之心得，遂有“教育五字经”： 

　　第一，明白大学之道。《大学》曰：“大学之道，在明明德，在亲民，在止于至善”。我“篡改”一下，“大学之道，在爱学校，爱学生，爱学问无止境”，其实任何一个学问都可以分为五个层次，是什么，为什么，做什么，怎么做，为谁做？寓传道于解惑之中，重育人在教书之时。道器合一，知行合一，亦为大学之道。 

　　第二，关注民生之情。教师职业的社会意义，其实是在社会之中，知识的价值在于应用，学会用知识的阳光关注民生之需要，用科技的眼光关注社会之变化，用世界的眼光关注中国之发展。 

　　第三，仰望星空之美。时下市场经济发展，利益主体分化，物欲横流，人心浮躁。大学之独立的精神尤其重要。大学和大学教师应该成为社会发展的建设性的批评者、既有知识的积极的怀疑者、现有政策的先导性的评判者。教师应该具有丰富而独立的精神世界。 

　　第四，养成儒雅之风。大学教师应该有个怎样的形象？在我看来，他（她）应该荣辱不惊、心存静气、温文尔雅、宽厚达人。高校教师的核心价值则是“个人魅力”。 

　　第五，修炼九鼎之才。以言履职、以言行道、以言教书、以言育人，是教师的职业的特征。广博的学识加上雄辩之才，是为师者之至高境界。能说善言而又言中有物，是大学教师的基本功。

　　在教育教学领域，陈光教授先后开设课程20余门，包括国家精品课程等；陈光教授团队在学校创新创业教育中发挥着重要作用，先后两次获得国家优秀教学成果奖二等奖，多次获得四川省优秀教学成果奖一、二、三等奖等。

　　有人说，陈光教授是个“网红教授”。他的博客、微博、微信公众号、抖音几乎每天更新，他也是四川电视台、成都电视台专栏节目和多家平面媒体的点评嘉宾和首席专家。在他看来，教师职业的社会意义，其实是在社会之中，知识的价值在于应用，关注社会，造福民生才是科学之道。陈光教授个人抖音的简介是：天穹为教室，社会做讲台，苍生是听众，也许是个很好的注脚。

图2 陈光教授做客电视台

　　陈光教授的社会兼职多达20个，每一个兼职都在具体体现大学的社会服务功能。从中国行政管理学会理事到四川省科协常委、省级学会会长，从四川省委省政府决策咨询委员到资阳、德阳、雅安、宜宾等地政府顾问等，都代表着陈光教授的多重身份和不同的社会角色。

　　目前，在新发展阶段，陈光教授团队正专注于国家科技自立自强、战略产业布局的深度研究。2022年6月初，陈光教授率团队到宜宾做课题调研，团队老师们特地来到古镇李庄，在陈光教授题写的对联前合影。

图3 陈光教授团队在宜宾李庄

　　随后，陈光教授作为省委宣讲团成员在宜宾酒都饭店为近300名干部作报告。在报告中，他说刚刚去了李庄，深深为李庄的博大、宁静、古朴和苍凉所感动，他问当地干部，“李庄是什么？”然后脱口而出，“李庄是中国文化的折射点，民族精神的涵养地”！会后，应主人的要求，题写了这句不是对联的对联：

　　中国文化的折射点，民族精神的涵养地。

　　如今，这句话依然悬挂在中国李庄抗战文化陈列馆，并被收藏在新修建的中国李庄抗战文化博物馆中。

　　时光荏苒，江河长流。每一个优秀的教师，都是大学历史长河中一个小小的浪花，都是大学这棵大树上的一个季节新芽。陈光教授在交大的故事仍在继续，而刚刚度过第126周年校庆纪念日的西南交通大学，它作为一所有着历史底蕴，特色鲜明、充满活力的大学，一定会不断激励千千万万教师、学生和校友成为行业翘楚，为党和国家事业作出新的贡献！